Casi 20 años después de la última entrega, regresa a la gran pantalla el profesor de arqueología más famoso de los últimos tiempos: el doctor Henry "Indiana" Jones Jr. Y los años no han pasado en balde desde la última cruzada del intrépido Indy: nos encontramos en 1957, en pleno auge del rock and roll, la Guerra Fría con los rusos, los experimentos con bombas atómicas y la caza de brujas contra los comunistas infiltrados en puestos clave de los Estados Unidos. Con este escenario como telón de fondo, Indiana Jones debe hacer frente a un grupo de rusos, liderados por la fría y terrible Irina Spalko, que le exigen la entrega de una misteriosa calavera de cristal, de la época precolombina, dotada de poderes fabulosos y que permitirá a los soviéticos dominar el mundo.

Tony Stark es un superdotado ingeniero armamentístico, multimillonario y mujeriego. Durante una visita por Afganistán para promocionar su último modelo de misil, es secuestrado por un grupo guerrillero que le obliga a fabricar para ellos la temible arma de guerra que ha vendido al ejército americano. Sólo contará con restos de material y la ayuda de un científico afgano, que también es prisionero del grupo terrorista.